15مارس 2022 - یک گروه تحقیقاتی نشان داد که آمیلوئید بتا شناسایی شده در خون از بافت های محیطی (لوزالمعده، بافت چربی، ماهیچه های اسکلتی، کبد و غیره) که به گلوکز و انسولین حساس هستند، ترشح می شود.
محققان دانشگاه اوزاکا سیتی، مکانیسمی را پیشنهاد کردند که ارتباط دیابت را با بیماری آلزایمر توضیح می دهد، در این کشف جدید مشخص گردید که آمیلوئید بتا(Aβ) موجود در خون نه تنها از مغز بلکه از اندامهای محیطی مانند لوزالمعده و کبد ترشح می شود و به پاکسازی گلوکز از خون با مهار ترشح انسولین کمک کرده و در نتیجه سطح گلوکز خون را تنظیم می‌کند. همچنین محققان دریافتند که آمیلوئید بتای ترشح شده از بافت های محیطی به عنوان یک تنظیم کننده بر روی سلول های بتا پانکراس تاثیر گذاشته و ترشح انسولین را سرکوب می کند. نتایج این مطالعه نشان داد که سطح آمیلوئید بتای خون با رژیم غذایی نوسانات قابل‌توجهی دارد و بنابراین در هنگام استفاده از نمونه‌های خون برای سنجش آمیلوئید بتا به عنوان نشانگر تشخیصی بیماری آلزایمر، مانند نمونه‌گیری خون در زمان ناشتا، باید دقت ویژه‌ای داشت و مراقبت تفسیر نتایج بود.
این مطالعه در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS)، مجله رسمی آکادمی ملی علوم منتشر شد.
پروفسور تاکامی تومیاما از دپارتمان علوم ترجمه ای اعصاب در دانشکده پزشکی دانشگاه اوزاکا سیتی می گوید: این تحقیق سرانجام پس از حدود 11 سال منتشر شد. این نه تنها یک کشف آکادمیک است، بلکه پیامدهایی برای نحوه تشخیص بیماری آلزایمر نیز دارد.
این مطالعه برای کشف برخی مجهولات در مورد بیماری آلزایمر انجام شد. از آنجایی که آلزایمربه دلیل تجمع آمیلوئید بتادر مغز ایجاد می شود، تصور می شود که سطوح آمیلوئیدبتا در خون، منعکس کننده آسیب شناسی در مغز است و در حال حاضر به عنوان یک نشانگر تشخیصی استفاده می شود. با این حال، آمیلوئیدبتا از پروتئین پیش ساز آمیلوئید(APP) از طریق عملکرد دو آنزیم بتا وگاما سکرتاز تولید می شود و این مکانیسم در بسیاری از بافت های محیطی بدن، نه تنها در مغز، انجام می شود. این موضوع باعث شده بود که منشاء آمیلوئید بتا در خون ناشناخته باقی بماند. از سوی دیگر، مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده اند که دیابت نوع 2 یک عامل خطر قوی برای ایجاد آلزایمر است، با این حال مکانیسمی که این دو بیماری را به هم مرتبط می کرد، همچنان نامشخص بود.
پروفسور تومیاما توضیح داد: در مطالعات قبلی روی موش‌هایی که گلوکز به آنها تزریق شده بود، ما افزایش گذرا در گلوکز و انسولین را نشان دادیم که تا 15 دقیقه به اوج خود می رسیدند، اما سطح آمیلوئیدبتا درخون 30 تا 120 دقیقه بعد به اوج خود می رسید. علاوه بر این، مطالعات قبلی نشان دادند که مصرف خوراکی گلوکز باعث افزایش سطح آمیلوئید بتا در خون در بیماران مبتلا به آلزایمرمی شود. این یافته‌ها باعث شد که پروفسور تومیاما و تیم تحقیقاتی وی این فرضیه را بررسی کنند که آمیلوئیدبتای موجود در خون از بافتهای محیطی (لوزالمعده، بافت چربی، ماهیچه‌های اسکلتی، کبد و غیره) ترشح می‌شود و ممکن است به متابولیسم گلوکز و انسولین کمک کند.
ابتدا، آنها اثرات گلوکز و انسولین را بر سطح آمیلوئیدبتا در خون موش‌هایی که به مدت 16 ساعت ناشتا بودند، بررسی کردند. نمونه های خون جمع آوری شده از ورید دم در فواصل 0، 15، 30، 45، 60، 120 و 180 دقیقه پس از تزریق، افزایش گذرا در گلوکز، انسولین وآمیلوئیدبتارا نشان داد که نتایج مطالعات قبلی را تأیید می کرد.
سپس، آنها با تجویز آمیلوئیدبتا و گلوکز به موشهای روزه‌دار که نمی‌توانند آمیلوئیدبتا تولید کنند،- که موشهایAPP knock out نامیده می‌شوند-، تأثیرآمیلوئیدبتا بر سطح انسولین خون را بررسی کردند. اندازه گیری انسولین در نمونه های خون در طول زمان نشان داد که آمیلوئیدبتا افزایش انسولین ناشی از تحریک گلوکز را سرکوب می کند.
با توجه به اینکه سطح آمیلوئیدبتای خون بلافاصله پس از معرفی گلوکز و انسولین تغییر کرد، تیم بر روی پانکراس، بافت چربی، ماهیچه‌های اسکلتی، کبد و کلیه‌ها تمرکز کردند تا منشا آمیلوئیدبتای خون را تعیین کنند. آنها گلوکز و انسولین را به بافت های زنده محیطی جدا شده، اضافه کردند و آمیلوئیدبتا ترشح شده را اندازه گرفتند. نتایج نشان داد که آمیلوئیدبتا با تحریک گلوکز از پانکراس و با تحریک انسولین از بافت چربی، عضلات اسکلتی و کبد ترشح می‌شود. از آنجائیکه کلیه ها در متابولیسم گلوکز یا انسولین نقشی ندارند، در بافتهای گرفته شده از کلیه ها آمیلوئیدبتا با هیچ یک از این دو محرک، ترشح نشد. محققان همچنین دریافتند که وقتی گلوکز و آمیلوئیدبتابه بافت پانکراس اضافه می شود، میزان انسولین ترشح شده سرکوب می شود.
اکنون که منشا آمیلوئیدبتای خون مشخص شده بود، محققان می خواستند آمیلوئیدبتا را در بافت های محیطی مورد مطالعه قرار دهند. پروفسور تومیاما گفت: این مرحله از تحقیق می‌توانست سلول‌های درگیر با آمیلوئید بتا را مشخص کند. این کار علاوه بر تایید بیشتر یافته‌های ما، تصویر دقیق‌تری به ما می‌داد که بر اساس آن می‌توانستیم به مکانیسم‌های احتمالی ارتباط دیابت نوع 2 با آلزایمر پی ببریم .
محققان با استفاده از ایمونوهیستوشیمی برای استفاده از این واقعیت که آنتی بادی ها به پروتئین های خاصی متصل می شوند، با بافت پانکراس تحقیق را شروع کردند و فقط آمیلوئیدبتا را در سلول های بتا(تولید کننده ی انسولین) شناسایی نمودند.
این تیم همچنین دریافتند که سلول‌های بتا در موش‌هایی که به آنها گلوکز تزریق شده بود، واکنش‌های ایمنی کمتری نسبت به آمیلوئیدبتا و انسولین دارند، که نشان می‌دهد در دوره‌های ناشتا، آمیلوئیدبتا و انسولین در سلول‌های بتا ذخیره می‌شوند و پس از تحریک با گلوکز به جریان خون آزاد می‌شوند. به طور مشابه، بخش‌هایی از بافت هر یک از اندامهای مورد هدف انسولین، برای آمیلوئیدبتا و مواد فعال زیستی مختص هر بافت، به نام ارگانوکین‌ها، تهیه و رنگ‌آمیزی ایمنی یا immunostained شدند. محققان آمیلوئیدبتا را همراه با ارگانوکاین‌های تمام بافتهای اندامهای مورد آزمایش، پیدا کردند، با واکنش‌های ایمنی کمتر در هنگام تحریک با انسولین.
پروفسور تومیاما افزود: یافته‌های ما نشان می‌دهد که آمیلوئیدبتا و ارگانوکین‌ها در دوره‌های ناشتا ذخیره می‌شوند و زمانی که با انسولین تحریک می‌شوند در گردش خون آزاد می‌شوند. ما امیدواریم که در تحقیقات آتی درک جامعی از عملکرد ارگانوکینی آمیلوئید بتای محیطی بدست آوریم.
علاوه بر توضیحی که در مورد منشا آمیلوئید بتا در خون ارائه شد، یافته‌های این تحقیق مکانیسمی را پیشنهاد می‌کند که نشان می دهد دیابت نوع 2 یک عامل خطر قوی برای ایجاد بیماری آلزایمر است. در دیابت، سطح آمیلوئیدبتا در خون به دلیل سطوح بالای گلوکز و انسولین به طور مداوم افزایش می یابد. این امر مانع از خروج آمیلوئید بتا از مغز به اطراف می شود (انتقال از طریق سد خونی مغزی و جریان مایع بدن از طریق پارانشیم مغزی به نام سیستم گلیمفاتیک) و باعث تجمع آمیلوئید بتا در مغز می شود که به بیماری آلزایمر منجر می شود.
پروفسور تومیاما نتیجه گیری کرد: پیشنهادات عملی دیگری را می توان از این مطالعه به دست آورد، داده های ما نشان می دهد که چون سطوح آمیلوئیدبتا در خون به طور قابل توجهی با رژیم غذایی نوسان می کند، هنگام تشخیص بیماری آلزایمر بر اساس غلظت آمیلوئیدبتای موجود در خون باید دقت ویژه ای در تفسیر نتایج اعمال شود.
منبع:
https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220315095012.htm